Chú của Cleopatra III là Ptolemaios VIII Physcon cùng cai trị với cha mẹ bà từ khoảng 170-164 TCN. Nhưng ông đã sớm bị buộc phải thoái vị.[2] Cha mẹ của Cleopatra III chiếm lại ngai vàng và nắm giữ quyền lực hầu hết 20 năm cho đến 145 TCN. Nó là khoảng thời gian mà Cleopatra III được sinh ra (vào khoảng giữa 160 và 155 TCN).[3][4]

Sau cái chết của cha bà Ptolemy VI do bị thương khi ngã ngựa trong Cuộc chiến Oinoparas chống lại Alexandros Balas, chú của Cleopatra III là Ptolemy VIII đã trở thành vua một lần nữa.[3]